Dosisestimater
Dosisresponskurver anvendes til at udlede dosisestimater for kemiske stoffer.
historisk set har LD50 (dødelig dosis 50%) været et almindeligt dosisestimat for akut toksicitet. Det er en statistisk afledt maksimal dosis, hvor 50% af gruppen af organismer (rotte, mus eller andre arter) forventes at dø. LD50-test er ikke længere den anbefalede metode til vurdering af toksicitet på grund af etikken ved anvendelse af et stort antal dyr, variabiliteten af respons hos dyr og mennesker og brugen af dødelighed som det eneste endepunkt. Regulerende agenturer bruger kun LD50, hvis det er berettiget af videnskabelig nødvendighed og etiske overvejelser.
De tre Rs
den nuværende praksis til estimering af akut toksicitet understreger følgende tilgange, kendt som de tre Rs:
- udskiftning af dyr i videnskab ved in vitro, in silico og andre tilgange.
- reduktion af antallet af anvendte dyr. For eksempel er den orale LD50-tilgang i nogle tilfælde blevet erstattet af en op-og-ned-metode, hvor dyr doseres en ad gangen.
- raffinering af pleje og procedurer for at minimere smerte og nød.
In silico
Udført på computer eller via computer simulation
Op-og-Ned-Metode
Dyr doseres én ad gangen. Hvis et dyr overlever, øges dosis for det næste dyr; hvis det dør, nedsættes dosis. Op-og ned-proceduren kræver kun 6 til 10 dyr, forudsat at det oprindelige skøn over LD50 ligger inden for en faktor på to af den sande LD50.
forskning, der validerer denne metode, omfatter følgende:
- Jung H. & Choi S. C. (1994). Sekventiel metode til estimering af LD50 ved hjælp af en modificeret op-og-ned-regel. Tidsskrift for biofarmaceutisk statistik, 4 (1), 19-30. Abstrakt hentet fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8019581
- Bruce, R. D. (1985). En op-og ned-procedure for akut toksicitetstest. Grundlæggende og anvendt Toksikologi, 5(1), 151-157. Abstrakt hentet fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3987991
andre dosisestimater kan også anvendes.
dødelige doser/koncentrationer
- dødelig dosis 0% (LD0) — repræsenterer den dosis, hvor ingen personer forventes at dø. Dette er lige under tærsklen for dødelighed.
- dødelig dosis 10% (LD10) — henviser til den dosis, hvor 10% af individerne vil dø.
- dødelig koncentration 50% (LC50) — til inhalationstoksicitet anvendes luftkoncentrationer til eksponeringsværdier. LC50 henviser til den beregnede koncentration af en gas, der er dødelig for 50% af en gruppe. Lejlighedsvis bruges LC0 og LC10 også.
effektive doser (EDs)
effektive doser (EDs) bruges til at indikere effektiviteten af et stof. Normalt refererer effektiv dosis til en gavnlig virkning, såsom smertelindring. Det kan også stå for en skadelig virkning som lammelse. Det specifikke endepunkt skal således angives. De sædvanlige vilkår er:
| Term | effektiv for denne procentdel af befolkningen | |
|---|---|---|
|
ED0 |
||
|
ed10 |
10% |
|
|
ED50 |
||
|
ed90 |
90% |
tabel 1. Typiske udtryk til beskrivelse af effektive doser
toksiske doser (TDs)
toksiske doser (TDs) bruges til at indikere doser, der forårsager uønskede toksiske virkninger. De sædvanlige dosisestimater inkluderer:
| Term | Toxic to this percentage of the population |
|---|---|
|
TD0 |
0% |
|
TD10 |
10% |
|
TD50 |
50% |
|
TD90 |
90% |
Table 2. Typiske udtryk for beskrivelse af toksiske doser
bestemmelse af den Relative sikkerhed af lægemidler
toksikologer, farmakologer og andre bruger effektive og toksiske dosisniveauer til at bestemme den relative sikkerhed af lægemidler. Som vist i Figur 1 præsenteres to dosis-responskurver for det samme lægemiddel, den ene for effektivitet og den anden for toksicitet. I dette tilfælde forårsager en dosis, der er 50% til 75% effektiv, ikke toksicitet. En 90% effektiv dosis kan dog resultere i en lille mængde toksicitet.
