Dosisschätzungen
Dosis-Wirkungs-Kurven werden verwendet, um Dosisschätzungen chemischer Substanzen abzuleiten.
Historisch gesehen war LD50 (Letale Dosis 50%) eine übliche Dosisschätzung für akute Toxizität. Es ist eine statistisch abgeleitete Höchstdosis, bei der 50% der Organismengruppe (Ratte, Maus oder andere Spezies) sterben würden. LD50-Tests sind nicht mehr die empfohlene Methode zur Beurteilung der Toxizität aufgrund der Ethik der Verwendung einer großen Anzahl von Tieren, der Variabilität der Reaktionen bei Tieren und Menschen und der Verwendung von Mortalität als einzigem Endpunkt. Regulierungsbehörden verwenden LD50 nur, wenn es durch wissenschaftliche Notwendigkeit und ethische Erwägungen gerechtfertigt ist.
Die drei Rs
Die derzeitige Praxis zur Schätzung der akuten Toxizität betont die folgenden Ansätze, die als die drei Rs bekannt sind:
- Ersetzen von Tieren in der Wissenschaft durch in vitro, in silico und andere Ansätze.
- Verringerung der Anzahl der verwendeten Tiere. Beispielsweise wurde der orale LD50-Ansatz unter bestimmten Umständen durch eine Auf- und Ab-Methode ersetzt, bei der die Tiere einzeln dosiert werden.
- Verfeinerung der Pflege und Verfahren zur Minimierung von Schmerzen und Leiden.
In silico
Durchgeführt am Computer oder mittels Computersimulation
Up-and-Down-Methode
Die Tiere werden einzeln dosiert. Wenn ein Tier überlebt, wird die Dosis für das nächste Tier erhöht; Wenn es stirbt, wird die Dosis verringert. Das Auf- und Ab-Verfahren würde nur 6 bis 10 Tiere erfordern, vorausgesetzt, dass die anfängliche Schätzung des LD50 innerhalb eines Faktors von zwei des wahren LD50 liegt.
Untersuchungen, die diese Methode validieren, umfassen Folgendes:
- Jung H. & Choi S.C. (1994). Sequentielle Methode zur Schätzung der LD50 unter Verwendung einer modifizierten Auf- und Ab-Regel. Zeitschrift für biopharmazeutische Statistik, 4 (1), 19-30. Zusammenfassung abgerufen von: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8019581
- Bruce, R.D. (1985). Ein Up-and-Down-Verfahren für akute Toxizitätstests. Grundlegende und angewandte Toxikologie, 5 (1), 151-157. Zusammenfassung abgerufen von: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3987991
Es können auch andere Dosisschätzungen verwendet werden.
Letale Dosen/Konzentrationen
- Letale Dosis 0% (LD0) — stellt die Dosis dar, bei der keine Individuen sterben sollen. Dies liegt knapp unter der Schwelle zur Letalität.
- Letale Dosis 10% (LD10) – bezieht sich auf die Dosis, bei der 10% der Individuen sterben.
- Letale Konzentration 50% (LC50) — Für die Inhalationstoxizität werden Luftkonzentrationen für Expositionswerte verwendet. Der LC50 bezieht sich auf die berechnete Konzentration eines Gases, das 50% einer Gruppe entspricht. Gelegentlich werden auch LC0 und LC10 verwendet.
Effektive Dosen (EDs)
Effektive Dosen (EDs) werden verwendet, um die Wirksamkeit eines Stoffes anzuzeigen. Normalerweise bezieht sich eine wirksame Dosis auf eine positive Wirkung wie Schmerzlinderung. Es kann auch für eine schädliche Wirkung wie Lähmung stehen. Daher muss der spezifische Endpunkt angegeben werden. Die üblichen Begriffe sind:
| Begriff | Wirksam für diesen Prozentsatz der Bevölkerung |
|---|---|
|
ED0 |
0% |
|
ED10 |
10% |
|
ED50 |
50% |
|
ED90 |
90% |
Tabelle 1. Typische Begriffe zur Beschreibung wirksamer Dosen
Toxische Dosen (TDs)
Toxische Dosen (TDs) werden verwendet, um Dosen anzugeben, die nachteilige toxische Wirkungen verursachen. Die üblichen Dosisschätzungen umfassen:
| Term | Toxic to this percentage of the population |
|---|---|
|
TD0 |
0% |
|
TD10 |
10% |
|
TD50 |
50% |
|
TD90 |
90% |
Table 2. Typische Begriffe zur Beschreibung toxischer Dosen
Bestimmung der relativen Sicherheit von Arzneimitteln
Toxikologen, Pharmakologen und andere verwenden wirksame und toxische Dosierungen, um die relative Sicherheit von Arzneimitteln zu bestimmen. Wie in Abbildung 1 gezeigt, werden für dasselbe Arzneimittel zwei Dosis-Wirkungs-Kurven dargestellt, eine für die Wirksamkeit und die andere für die Toxizität. In diesem Fall verursacht eine Dosis, die 50% bis 75% wirksam ist, keine Toxizität. Eine wirksame Dosis von 90% kann jedoch zu einer geringen Toxizität führen.
