La melatonina es omnipresente. Está presente en casi todas las formas de vida, incluyendo plantas y animales, e incluso organismos unicelulares. Evolutivamente, se remonta a miles de millones de años al servicio de procesos celulares esenciales con sus funciones antioxidantes y de eliminación de radicales libres, y más recientemente como un elemento clave en la regulación de los ritmos circadianos y el ciclo sueño-vigilia.1 Como seres humanos, nos beneficiamos de nuestra melatonina endógena para apoyar nuestra compleja actividad celular y ayudar a orquestar procesos fisiológicos de gran alcance influenciados por nuestro sistema circadiano.2 No somos conscientes de la mayoría de las acciones de la melatonina, pero ciertamente experimentamos sus efectos sobre el sueño y la vigilia.
Es útil pensar en nuestra melatonina endógena de 2 maneras: 1) reacciones intracelulares que no implican necesariamente receptores específicos de melatonina y 2) el papel circadiano más familiar asociado con cambios regulares en la melatonina circulante y efectos sobre los receptores de melatonina. Aunque está presente en una variedad de tejidos, la melatonina circulante se produce predominantemente en la glándula pineal bajo el control de los bucles de transcripción y traducción del reloj circadiano maestro en el núcleo supraquiasmático hipotalámico (NCG), que es arrastrado por la exposición al ciclo luz-oscuridad.3
Normalmente, los niveles plasmáticos de melatonina son muy bajos durante el día y aumentan gradualmente por la noche a medida que se acerca la hora de acostarse, generalmente aproximadamente 2 horas antes de la hora natural de inicio del sueño de una persona; sin embargo, la hora real del reloj del aumento de melatonina puede variar considerablemente entre las personas. La producción de melatonina también puede ser suprimida por la exposición a la luz, por lo que esto puede ser un factor que afecta los niveles circulantes y los patrones de sueño. Por lo general, las mesetas de melatonina a un nivel relativamente alto durante la noche y luego disminuyen por la mañana. Cuando la glándula pineal produce melatonina, se libera inmediatamente en el torrente sanguíneo y en el líquido cefalorraquídeo. Este patrón de niveles marcadamente elevados de melatonina durante la noche ha llevado a su descripción como la «hormona de la oscuridad».»Tenga en cuenta que la producción de melatonina está principalmente bajo control circadiano: mientras que la luz brillante durante la noche la suprimirá, la oscuridad durante el día no la encenderá.2
Los niveles de melatonina circulantes proporcionan a la fisiología del cuerpo un reloj y un calendario. Las concentraciones cambiantes de melatonina refuerzan la actividad circadiana en casi todos los tejidos y la duración cambiante de la secreción nocturna de melatonina refleja la época del año, especialmente importante para las especies que se reproducen estacionalmente.3 Como seres humanos, nuestra capacidad de conciliar el sueño a la hora habitual de acostarse y la robustez de nuestro ciclo circadiano se ven reforzadas por la melatonina que interactúa con los receptores MT1 y MT2 que están altamente concentrados en el NCG. El funcionamiento normalmente coordinado de los procesos homeostáticos y circadianos promueve nuestro sueño nocturno de aproximadamente 8 horas y nuestra vigilia diurna y nocturna de aproximadamente 16 horas.
Desde el final de la tarde hasta la noche, el sistema circadiano impulsado por SCN produce excitación que contrarresta la somnolencia homeostática que se ha acumulado desde el despertar de la mañana, lo que permite un funcionamiento sostenido hasta la noche. Por lo general, somos los más alertas a primera hora de la tarde que en cualquier otro momento del día o de la noche. Al acercarse la hora de acostarse, el aumento de la actividad agonista de la melatonina en los receptores de melatonina del NCG disminuye la estimulación, dejando la somnolencia homeostática sin oposición, facilitando así el inicio del sueño a la hora de acostarse. Es notable que la acción de la melatonina no es sedación, sino más bien una reducción en la excitación circadiana nocturna.2
En la vida cotidiana, pensamos en la melatonina como un producto de ayuda para dormir ampliamente disponible, bastante benigno y tal vez útil. En los Estados Unidos, se clasifica como un suplemento dietético, aunque en algunos países requiere una receta médica. A diferencia de los productos oficiales de venta libre (OTC), que están altamente regulados (composición, fabricación, indicaciones, etiquetado y comercialización), los suplementos dietéticos tienen poca supervisión. Los estudios que analizan los productos de melatonina de consumo han mostrado cantidades variables de los compuestos, así como la presencia de otros ingredientes sin etiquetar y, a veces, sorprendentes.4
¿La melatonina exógena tomada como suplemento dietético mejora el sueño? ¿Es seguro?
Existe un argumento razonable de que tomar melatonina nocturna podría aumentar el proceso natural de reducir la excitación circadiana para ayudar a las personas a conciliar el sueño más rápidamente. En general, los metaanálisis y las revisiones sistemáticas de las dosis de melatonina por la noche en comparación con el placebo muestran mejoras estadísticamente significativas en el inicio del sueño que son de importancia clínica cuestionable con un beneficio de aproximadamente 4 a 12 minutos.5-7 Los estudios han mostrado poco o ningún beneficio para el mantenimiento del sueño o el tiempo total de sueño. La mejor evidencia es para personas que tienen un retraso en la fase del ritmo circadiano («búhos nocturnos»), personas ciegas con el trastorno del ritmo sueño-vigilia que no dura 24 horas y algunos niños con trastornos del desarrollo neurológico.3 Sin embargo, gran parte de la investigación con melatonina ha sido con pocos sujetos, poblaciones clínicas mixtas y por períodos cortos, todo lo cual limita la calidad de la evidencia.
Las evaluaciones de la seguridad de la melatonina en ensayos clínicos comparten las mismas limitaciones del estudio, por lo que no se dispone de datos de alta calidad. Los informes de eventos adversos más comunes incluyen somnolencia diurna y pesadillas, aunque las tasas son bajas. En general, la melatonina se tolera bien en estos estudios comparativos de placebo con dosis típicas de productos de consumo.8
Un lado más oscuro de la melatonina endógena y exógena ha estado surgiendo en los últimos años con las investigaciones de los ritmos circadianos y el metabolismo, examinando específicamente la tolerancia a la glucosa, la liberación y sensibilidad de insulina, el aumento de peso y el momento de la ingesta de alimentos.9,10 La regulación circadiana del metabolismo es la adecuada para las personas que están activas, reciben mucha exposición a la luz y comen durante el día, y que están durmiendo en la oscuridad durante la noche. En nuestra sociedad, muchas personas comen a horas irregulares, incluso a última hora de la tarde y durante la noche, cuando nuestro sistema circadiano espera que estemos ayunando. Una cena dará como resultado niveles más altos de glucosa e insulina en comparación con la comida idéntica que se come temprano en el día. Con el tiempo, estos niveles elevados de glucosa e insulina por la noche aumentan el riesgo de obesidad y diabetes mellitus tipo 2. El momento de la ingesta de alimentos en relación con nuestro aumento de melatonina por la noche parece ser un factor importante.
McHill y sus colleagues11 estudiaron los patrones de sueño y vigilia de adultos jóvenes sanos durante un período de 30 días que incluyó 1 semana de monitoreo de la hora y el contenido de todos los alimentos que comieron, y también una evaluación de laboratorio durante la noche de sus patrones de melatonina y composición corporal. Encontraron una relación significativa entre el momento del consumo de alimentos en relación con el inicio de la melatonina y el porcentaje de grasa corporal y el índice de masa corporal, controlando la hora real del reloj, la cantidad calórica, el nivel de actividad o ejercicio y la duración del sueño. Comer alimentos más tarde en el día tuvo un efecto perjudicial.
Estos hallazgos son consistentes con estudios que demuestran la pérdida de peso y los beneficios metabólicos de las rutinas de alimentación con tiempo restringido, donde las personas consumen sus comidas en un horario relativamente temprano y rápido durante la noche y la noche. Evitar comer por la noche cerca y después de nuestro aumento de melatonina parece tener efectos metabólicos ventajosos.9
Si debemos evitar comer y digerir alimentos cerca de nuestro aumento de melatonina endógena por la noche, ¿cuáles son las implicaciones para el uso de melatonina exógena como ayuda para dormir? Existe evidencia de que la ingesta de melatonina también conduce a un deterioro de la tolerancia a la glucosa. Rubio-Sastre y sus colaboradores12 estudiaron a 21 mujeres sanas, administrándoles 5 mg de melatonina o un placebo por la mañana y por la noche en días diferentes. Una prueba oral de tolerancia a la glucosa que monitoreaba los niveles de glucosa e insulina durante 3 horas comenzó 15 minutos después de cada dosis. Al descubrir que el uso de melatonina estaba asociado con niveles elevados de glucosa en ambos momentos, concluyeron que el momento óptimo para las dosis de melatonina debería ser al menos 2 horas después de la última comida.
Quizás el mejor plan para que la melatonina ayude a dormir es darle a nuestro propio ritmo circadiano y liberar melatonina la oportunidad de hacer el trabajo.10 Mantener horas regulares de sueño y vigilia, mucha actividad diurna y exposición a la luz, y la hora de comer temprano debería ayudar a estabilizar el ciclo circadiano. Evitar la luz brillante en la noche durante unas horas antes de acostarse debe limitar la supresión de la melatonina, especialmente si se usa iluminación rojiza de baja temperatura de color, ahora fácilmente disponible con productos LED. El uso de pantallas electrónicas (por ejemplo, teléfonos, tabletas, computadoras portátiles) cerca de la cara debe limitarse a medida que se acerca la hora de acostarse, incluso cuando se usan dispositivos con aplicaciones o filtros que bloquean el espectro azul. Estos buenos hábitos de sueño que facilitan una liberación más temprana y más alta de melatonina pueden ser la solución para lograr un inicio más temprano del sueño.
Si uno está inclinado a tomar una dosis de melatonina para mejorar el sueño, probablemente será más útil cuando se tome antes de acostarse, pero idealmente mucho después de la última comida.3,11,12 Incluso dosis muy bajas dan como resultado niveles en sangre de cientos a miles de veces más altos que la cantidad circulante endógena normal. Las dosis bajas deben ser tan efectivas como las dosis altas, ya que la acción principal de la melatonina no es la sedación. El beneficio final para ayudar a las personas a conciliar el sueño más rápidamente puede tomar varios días o semanas a medida que la melatonina avanza y estabiliza el sistema circadiano.
La conclusión
El lado positivo de esta «hormona de la oscuridad» es el extraordinario papel que desempeña en la estabilización de nuestro funcionamiento celular y circadiano. Si logramos vivir nuestras vidas más cerca de nuestra fisiología circadiana natural, podemos evitar la oscuridad metabólica potencial de la melatonina.
El Dr. Neubauer es profesor asociado en el Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento, Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD. Habló en PsychCongress 2020 en una presentación titulada Melatonina: ¿Qué, Por qué y por qué no? El autor informa que es consultor de Eisai Inc y Abbott Laboratories.
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