Estimations de la dose
Les courbes Dose-réponse sont utilisées pour calculer les estimations de la dose des substances chimiques.
Historiquement, la DL50 (Dose létale de 50 %) était une estimation de dose courante pour la toxicité aiguë. Il s’agit d’une dose maximale statistiquement dérivée à laquelle on s’attendrait à ce que 50 % du groupe d’organismes (rat, souris ou autres espèces) meurent. Le test de la DL50 n’est plus la méthode recommandée pour évaluer la toxicité en raison de l’éthique de l’utilisation d’un grand nombre d’animaux, de la variabilité des réponses chez les animaux et les humains et de l’utilisation de la mortalité comme seul critère d’évaluation. Les organismes de réglementation n’utilisent la DL50 que si elle est justifiée par une nécessité scientifique et des considérations éthiques.
Les trois R
La pratique actuelle d’estimation de la toxicité aiguë met l’accent sur les approches suivantes, connues sous le nom de Trois R:
- Remplacer les animaux en science par des approches in vitro, in silico et autres.
- Réduire le nombre d’animaux utilisés. Par exemple, l’approche orale de la DL50 a été remplacée dans certaines circonstances par une méthode ascendante et descendante dans laquelle les animaux sont dosés un à la fois.
- Affiner les soins et les procédures pour minimiser la douleur et la détresse.
In silico
Effectué sur ordinateur ou par simulation informatique
Méthode ascendante et descendante
Les animaux sont dosés un à la fois. Si un animal survit, la dose pour l’animal suivant est augmentée; s’il meurt, la dose est diminuée. La procédure de montée et de descente ne nécessiterait que 6 à 10 animaux, à condition que l’estimation initiale de la DL50 se situe dans un facteur de deux de la DL50 réelle.
La recherche qui valide cette méthode comprend les éléments suivants :
- Jung H. &Choi S.C. (1994). Méthode séquentielle d’estimation de la DL50 à l’aide d’une règle ascendante et descendante modifiée. Journal des statistiques biopharmaceutiques, 4(1), 19-30. Résumé extrait de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8019581
- Bruce, R.D. (1985). Une procédure ascendante et descendante pour les tests de toxicité aiguë. Toxicologie fondamentale et appliquée, 5 (1), 151-157. Résumé extrait de : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3987991
D’autres estimations de dose peuvent également être utilisées.
Doses/Concentrations létales
- Dose létale 0% (DL0) – représente la dose à laquelle aucune personne ne devrait mourir. C’est juste en dessous du seuil de létalité.
- Dose létale 10% —DL10) – se réfère à la dose à laquelle 10% des individus mourront.
- Concentration létale 50% (CL50) — pour la toxicité par inhalation, les concentrations atmosphériques sont utilisées pour les valeurs d’exposition. La CL50 fait référence à la concentration calculée d’un gaz létal à 50% d’un groupe. Parfois, LC0 et LC10 sont également utilisés.
Doses efficaces (EDs)
Les doses efficaces (EDs) sont utilisées pour indiquer l’efficacité d’une substance. Normalement, la dose efficace fait référence à un effet bénéfique tel que le soulagement de la douleur. Il peut également représenter un effet nocif tel que la paralysie. Ainsi, le point final spécifique doit être indiqué. Les termes habituels sont:
| Terme | Efficace pour ce pourcentage de la population |
|---|---|
|
ED0 |
0% |
|
ED10 |
10% |
|
ED50 |
50% |
|
ED90 |
90% |
Tableau 1. Les termes typiques pour décrire les doses efficaces
Doses toxiques (TDs)
Les doses toxiques (TDs) sont utilisées pour indiquer les doses qui provoquent des effets toxiques indésirables. Les estimations de dose habituelles comprennent:
| Term | Toxic to this percentage of the population |
|---|---|
|
TD0 |
0% |
|
TD10 |
10% |
|
TD50 |
50% |
|
TD90 |
90% |
Table 2. Termes typiques pour décrire les doses toxiques
Détermination de l’innocuité relative des produits pharmaceutiques
Les toxicologues, pharmacologues et autres utilisent des doses efficaces et toxiques pour déterminer l’innocuité relative des produits pharmaceutiques. Comme le montre la figure 1, deux courbes dose-réponse sont présentées pour le même médicament, l’une pour l’efficacité et l’autre pour la toxicité. Dans ce cas, une dose efficace de 50% à 75% ne provoque pas de toxicité. Cependant, une dose efficace de 90% peut entraîner une faible toxicité.
