Stime della dose
Le curve dose-risposta sono utilizzate per ricavare stime della dose di sostanze chimiche.
Storicamente, la DL50 (dose letale 50%) è stata una stima comune della dose per la tossicità acuta. È una dose massima statisticamente derivata alla quale il 50% del gruppo di organismi (ratto, topo o altre specie) dovrebbe morire. Il test LD50 non è più il metodo raccomandato per valutare la tossicità a causa dell’etica dell’uso di un gran numero di animali, della variabilità delle risposte negli animali e nell’uomo e dell’uso della mortalità come unico endpoint. Le agenzie di regolamentazione utilizzano LD50 solo se è giustificato da necessità scientifiche e considerazioni etiche.
Le tre Rs
L’attuale pratica per la stima della tossicità acuta enfatizza i seguenti approcci, noti come le Tre Rs:
- Sostituire gli animali nella scienza con approcci in vitro, in silico e altri.
- Riducendo il numero di animali utilizzati. Ad esempio, l’approccio orale LD50 è stato sostituito in alcune circostanze da un metodo up-and-down in cui gli animali vengono dosati uno alla volta.
- Affinare la cura e le procedure per ridurre al minimo il dolore e l’angoscia.
In silico
Eseguita sul computer o tramite simulazione al computer
Up-and-Down Metodo
gli Animali sono dosati, uno alla volta. Se un animale sopravvive, la dose per l’animale successivo viene aumentata; se muore, la dose viene ridotta. La procedura di up-and-down richiederebbe solo da 6 a 10 animali, a condizione che la stima iniziale della LD50 sia entro un fattore due della LD50 reale.
La ricerca che convalida questo metodo include quanto segue:
- Jung H.& Choi SC (1994). Metodo sequenziale di stima della LD50 utilizzando una regola up-and-down modificata. Journal of Biopharmaceutical Statistics, 4(1), 19-30. Abstract estratto da: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8019581
- Bruce, R. D. (1985). Una procedura up-and-down per prove di tossicità acuta. Tossicologia fondamentale e applicata, 5(1), 151-157. Abstract estratto da: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3987991
Possono essere utilizzate anche altre stime della dose.
Dosi/concentrazioni Letali
- Dose letale 0% (LD0) – rappresenta la dose alla quale non ci si aspetta che nessun individuo muoia. Questo è appena sotto la soglia per la letalità.
- Dose letale 10% (LD10) — si riferisce alla dose alla quale il 10% degli individui morirà.
- Concentrazione letale 50% (LC50) — per tossicità inalatoria, le concentrazioni nell’aria vengono utilizzate per i valori di esposizione. Il LC50 si riferisce alla concentrazione calcolata di un gas letale al 50% di un gruppo. Occasionalmente vengono utilizzati anche LC0 e LC10.
Dosi efficaci (EDs)
Le dosi efficaci (EDs) sono utilizzate per indicare l’efficacia di una sostanza. Normalmente, la dose efficace si riferisce ad un effetto benefico come il sollievo dal dolore. Può anche rappresentare un effetto dannoso come la paralisi. Pertanto, deve essere indicato l’endpoint specifico. I termini usuali sono:
| Termine | Efficace per questa percentuale di popolazione |
|---|---|
|
ED0 |
0% |
|
ED10 |
10% |
|
ED50 |
50% |
|
ED90 |
90% |
Tabella 1. I termini tipici per descrivere le dosi efficaci
Le dosi tossiche (TDs)
Le dosi tossiche (TDs) sono usate per indicare le dosi che causano gli effetti tossici contrari. Le stime usuali della dose includono:
| Term | Toxic to this percentage of the population |
|---|---|
|
TD0 |
0% |
|
TD10 |
10% |
|
TD50 |
50% |
|
TD90 |
90% |
Table 2. Termini tipici per descrivere le dosi tossiche
Determinare la relativa sicurezza dei prodotti farmaceutici
Tossicologi, farmacologi e altri usano livelli di dose efficaci e tossici per determinare la relativa sicurezza dei prodotti farmaceutici. Come mostrato nella Figura 1, due curve dose-risposta sono presentate per lo stesso farmaco, una per l’efficacia e l’altra per la tossicità. In questo caso, una dose efficace dal 50% al 75% non causa tossicità. Tuttavia, una dose efficace del 90% può provocare una piccola quantità di tossicità.
