as estimativas da Dose
as curvas da Dose-resposta são utilizadas para determinar as estimativas da dose de substâncias químicas.historicamente, a DL50 (dose letal 50%) tem sido uma estimativa comum da dose para a toxicidade aguda. É uma dose máxima estatisticamente derivada, na qual se espera que 50% do grupo de organismos (rato, rato ou outras espécies) morra. O ensaio DL50 deixou de ser o método recomendado para avaliar a toxicidade devido à ética da utilização de um grande número de animais, à variabilidade das respostas nos animais e nos seres humanos e à utilização da mortalidade como único parâmetro de avaliação. As agências reguladoras só utilizam o DL50 se tal se justificar por necessidade científica e por considerações éticas.
As Três Rs
a prática atual para estimar a toxicidade aguda enfatiza as seguintes abordagens, conhecidas como as Três Rs:
- substituindo os animais na ciência por in vitro, in silico, e outras abordagens. redução do número de animais utilizados. Por exemplo, a abordagem oral DL50 foi substituída, em algumas circunstâncias, por um método ascendente e descendente em que os animais são administrados um de cada vez.tratamento de refinação e procedimentos para minimizar a dor e a angústia.
In silico
Realizada em computador, ou através de simulação em computador
Up-and-Down Método
Animais são dosados um de cada vez. Se um animal sobreviver, a dose para o animal seguinte é aumentada; se morrer, a dose é diminuída. O procedimento ascendente e descendente exigiria apenas 6 a 10 animais, desde que a estimativa inicial da DL50 se situasse dentro de um factor de dois da verdadeira DL50.
pesquisa que valida este método inclui o seguinte:
- Jung H. & Choi S. C. (1994). Método sequencial de estimar a DL50 usando uma regra modificada para cima e para baixo. Journal of Biopharmaceutical Statistics, 4(1), 19-30. Abstract retrieved from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8019581
- Bruce, R. D. (1985). Um procedimento ascendente e descendente para os ensaios de toxicidade aguda. Fundamental and Applied Toxicology, 5(1), 151-157. Abstract retrieved from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3987991
podem também ser utilizadas outras estimativas de dose.
Doses / concentrações letais
- Dose letal 0% (LD0) — representa a dose na qual não se espera que nenhum indivíduo morra. Isto é um pouco abaixo do limiar da letalidade.
- dose letal 10% (LD10) — refere-se à dose na qual 10% dos indivíduos morrerão.Concentração letal 50% (CL50) — para a toxicidade por inalação, são utilizadas concentrações no ar para os valores de exposição. A CL50 refere-se à concentração calculada de um gás letal para 50% de um grupo. Ocasionalmente LC0 e LC10 também são usados. são utilizadas Doses eficazes (Sde)
Doses eficazes (Sde) para indicar a eficácia de uma substância. Normalmente, a dose eficaz refere-se a um efeito benéfico, como alívio da dor. Pode também representar um efeito prejudicial, como a paralisia. Assim, o parâmetro específico deve ser indicado. Os termos habituais são::
Prazo Eficazes para essa parcela da população ED0
0%
ED10
10%
ED50
50%
ED90
90% a Tabela 1. São utilizados termos típicos para descrever doses eficazes
Doses tóxicas (TDs)
Doses tóxicas (TDs) para indicar doses que causam efeitos tóxicos adversos. As estimativas usuais da dose incluem::
Term Toxic to this percentage of the population TD0
0%
TD10
10%
TD50
50%
TD90
90% Table 2. Termos típicos para descrever doses tóxicas
determinando a segurança relativa dos produtos farmacêuticos
toxicólogos, farmacologistas e outros utilizam doses eficazes e tóxicas para determinar a segurança relativa dos produtos farmacêuticos. Como indicado na Figura 1, apresentam-se duas curvas dose-resposta para o mesmo fármaco, uma para a eficácia e a outra para a toxicidade. Neste caso, uma dose 50% a 75% eficaz não causa toxicidade. No entanto, uma dose efectiva de 90% pode resultar numa pequena quantidade de toxicidade.
